本作には取り返しのつかない要素（バグも含む）が幾つもあり、
オートセーブな上にセーブスロットが1つ固定なので基本的にやり直しが効きません。
その為オンラインやUSBメモリなどで、セーブデータのバックアップを取っておくことを強くお勧めします。
※アップデートにより取り返しのつかない重大なバグはあらかた修正されました。
SIDE OPSは一度達成すると再挑戦できなくなるものがあります。
主に重要ミッション及び、通訳/開発資料/動物捕獲/惨劇の生存者/地雷撤去/ガンスミス/最重要人物などです。
なお、クリア報酬に関して取り返しのつかない要素は一切ありません。
例えば、通訳は該当スタッフが後に解雇/死亡してもその機能が失われることなく維持されます。
初期タイトル画面の病室シーン、D-Dog子犬、マザーベースイベント等
一度発生すると基本的に二度と見ることはできません。
アバターの容姿はカスタマイズ可能ですが、最初に入力する名前と誕生日は序章のプレイ時のみ設定可能です。
序章を再挑戦すれば再設定することができます。
EP11「静かなる暗殺者」でクワイエット撃破後に処遇を決める時、
銃の引き金を引くとクワイエットが加入しませんが、
EP11を再挑戦して銃の引き金を引かなければちゃんと加入します。
普通にストーリーを進めてSIDE OPS150が発生すると、
クワイエットはマザーベースを去ってしまいます。
※アップデートVer1.06より、待望だったクワイエット復帰の要素が追加されました。
このため装備開発やイベントなど全ての要素がコンプリート可能になりました。
マザーベースの医療プラットフォーム第1甲板の営倉にも、クワイエットの姿がちゃんと確認できます。